TRASTORNOS HEMODINAMICOS

Trastornos hemodinàmicos, enfermedad tromboembòlica y shock.

La salud de las células y órganos depende de forma critica de una circulación constante para suministrar oxigeno y nutrientes y para eliminar los resumidos. Sin embargo, el bienestar de los tejidos también requiere un balance hidrico normal; las anomalías de la permeabilidad vascular o de la hemostasia pueden producir lesión incluso en el contexto de un riesgo sanguíneo intacto. 

La hemostasia hidrica normal comprende el mantenimiento de la integridad de las paredes vasculares así como de la presión intravascular y de la osmolaridad dentro de ciertos limites fisiológicos.

EDEMA

Los cambios en el volumen, presión o contenido de proteínas vasculares o las alteraciones en la función endotelial afectan, todos ellos, al movimiento neto de agua a través de la pared vascular.

Dicha extravasación de agua a los espacios intersticiales se denomina edema y tiene diferentes manifestaciones dependiendo de su localización. En las extremidades inferiores, el edema produce principalmente hinchazón; en los pulmones, el edema hace que el gua llene los alvéolos, produciendo dificultad en la respiración.

La homeostasis hidrica normal también significa mantener la sangre en estado liquido hasta el momento en que una lesión requiere la formación de un trombo.

La formación de trombos en lugares inadecuados (trombosis) o la migración de los trombos (embolismo) obstruye el riego sanguíneo a los tejidos y produce muerte celular (infarto). Al contrario, la incapacidad de formar trombos tras una lesión vascular produce hemorragia; el sangrado local puede alterar la perfucion tisular regional, mientras que la hemorragia mas extensa puede producir hipotension (shock) y muerte.

HEMORRAGIA

La hemorragia es una condición que se re ere a la pérdida de sangre (salida desangre del torrente circulatorio) la cual puede ser interna (cuando la sangre gotea desde los vasos sanguíneos en el interior del cuerpo (rotura de vasos sanguíneos); externa, por un orí ficio natural del cuerpo (como la vagina, boca o recto) o a través de una ruptura de la piel.

Clasicación:

a) según el vaso afectado:

Hemorragia arterial: el sangrado procede de una arteria rota. Es menosfrecuente que la sangre venosa pero más grave. La sangre es de color rojobrillante y suele salir a presión, en saltos rítmicos que coinciden con el pulso cardíaco, es pulsátil. Si no se ejerce presión o cohibe la hemorragia, la muerte puede sobrevenir en pocos minutos.

Hemorragia venosa: el sangrado procede de alguna vena lesionada. La sangre perdida es de color rojo oscuro y uye lentamente de forma contínua, pues la sangre es pobre en oxígeno y está de regreso al corazón.

Hemorragia capilar: es la más frecuente y la menos grave pues los capilaressanguíneos son los más abundantes y los que menos presión de sangre tienen.

La sangre uye en sábana. La posibilidad de coagular y cerrar el vaso es casi imposible.

Cardiaca: menos frecuente.

La rotura de una arteria, de una vena o del corazón son causas de hematomas,de colecciones hemáticas en una cavidad o de hemorragias in ltrativas laminares. La hemorragia capilar se manfiesta típicamente en forma de petequias, pero puede dar origen a pérdidas cuantiosas de sangre, a hemorragiaslaminares y a colecciones hemáticas mayores.

b) según la localización:

externa, si la sangre sale al exterior. Puede ser directa o indirecta (a travésde cavidades orgánicas (epistaxis, otorragia, melenas...).interna, si se acumula en una cavidad o parénquima del organismo. Puede serintracavitaria, intraparenquimatosa ( se produce dentro de órganos sólidos)e intersticial (hematomas, equimosis...).

Consecuencias de las Hemorragias

Cuando el sangrado es importante e implica una pérdida de volumen de sangre que se aproxima al 50%, suele ocurrir un shock hipovolémico.

Desde el punto de vista terapéutico y pronóstico tiene una gran importancia en la gravedad de la hemorragia la velocidad conque se produce la misma. Hay hemorragias crónicas (pérdidas de sangre prolongadas en el tiempo) que causan una anemia, mientras que las agudas pueden producir la muerte en pocos minutos por el shock hipovolémico. La velocidad con que se produce la hemorragia depende del vaso en el que tiene lugar; así, son muy agudas las hemorragias cardíacas y arteriales y más lentas las venosas y capilares.También es importante valorar el volumen de sangre perdido asi como la edad del paciente y las posibles enfermedades que padezca.

Algunas enfermedades vasculares adquiridas de carácter degenerativo también causan hemorragias por rotura o desgarro de la pared, como la arterioesclerosis o los aneurismas de cualquier tipo.

En determinadas circunstancias por anomalías de la sangre se producen hemorragias, que a veces adquieren una mayor importancia clínica, como ocurren pacientes hipertensos o con diátesis hemorrágicas.

Pueden distinguirse efectos generales y efectos locales. Entre los primeros los más frecuentes son:

1. shock hipovolémico,

2. muerte por hemorragia aguda;

3. anemia por pequeñas hemorragias repetidas.

Los efectos locales se deben principalmente a la presión que ejerce la sangre a su alrededor. En esta acción mecánica puede tratarse de compresión de órganos o, además, de dislaceraciones de tejido, como se observa en el borde de los hematomas cerebrales. La gravedad del efecto local depende naturalmente del órgano comprometido. Así, un pequeño hematoma de 5 a 10 ml puede ser fatal en el mesencéfalo.

TROMBOSIS

Es un proceso patológico que implica la formación de una masa sólida de sangre en el árbol vascular sin que exista en él solución de continuidad. Es una propagación patológica de la hemostasis.

Los trombos son opacos, friables, adherentes y tanto en las venas como en las arterias de pequeño y mediano calibre tienden a ocluir lumen.

Patogenia

Las tres in uencias principales que predisponen a la formación de trombos, la llamada Triada de Virchow, son:

1. La lesión endotelial es la in uencia dominante y puede provocar trombosis por sí misma. Ocurre de preferencia en el territorio arterial en relación con placas ateroescleróticas ulceradas. Para que se desarrolle una trombosis, no hace falta que el endotelio se desprenda o se interrumpa físicamente; cualquier alteración del equilibrio dinámico entre los efectos pro y antitrombóticos puede incluir en la aparición de acontecimientos locales de coagulación. 

El endotelio disfuncional puede sintetizar mayores cantidades de efectores anticoagulantes.

Entre las alteraciones del endotelio, podemos distinguir: 

degenerativas (aterosclerosis, aneurismas, anoxia local...)

inflamatorias (artritis, trombo ebitis)físicas (traumatismos, congelaciones, radiaciones) químicas (tabaco,hipercolesterolemia...)inmunológicas,

2. Alteraciones del flujo sanguíneo normal. 

La turbulencia contribuye a la trombosis cardiaca y arterial porque causa lesión o disfunción del endotelio y también porque forma contracorrientes y bolsas localizadas de estasis, factor principal en el desarrollo de trombos venosos.

El flujo sanguíneo normal es laminar, de forma que las plaquetas migran en posición central en la luz, separadas del endotelio por una zona de plasma acelular que se mueve con mayor lentitud.

3. Alteraciones de los componentes sanguíneos:

a) Hematíes (anemias hemolíticas, policitemia vera)

b) Plaquetas (CID-coagulación intravascular diseminada-, trombocitemia esencial, con la edad aumenta la agregación plaquetaria y disminuye el PGI2)

EMBOLISMO

Un trombo es un coágulo de plaquetas, proteínas de la coagulación y desechos celulares que acaba taponando un vaso sanguíneo. Una embolia es un trombo que ha viajado por la sangre hasta llegar a un vaso pequeño donde se enclava como un émbolo. Trombosis y embolia son, pues, términos equivalentes. 

Los émbolos pueden ser únicos o múltiples, pequeños o masivos. Pueden poner en peligro la vida, como cuando ocurre una embolia cerebral, o pueden llevar a poner en peligro una extremidad entera, como cuando ocurre un embolismo arterial en una pierna.

Diagnostico Y Gravedad

Cuando ocurre una embolización, el flujo de sangre se puede interrumpir bruscamente, o bien de modo gradual, durante semanas o meses. A veces puede instalarse una embolia arterial al nivel de las arterias de la rodilla, donde vasos más grandes se convierten en otros más pequeños. Esta obstrucción causa dolor súbito y palidez en toda la pierna y el pie.

Si una embolia arterial aguda no se opera inmediatamente, el tejido más allá de la embolia puede morir y hacer necesaria una amputación. Cuando ocurre, es muy importante proteger la pierna afectada con una manta suave y unas gasas. Dado que la pierna está fría, es tentador aplicar calor local, pero ello puede dañar todavía más el tejido comprometido.

El diagnóstico se sospecha ante los síntomas dichos y si no se localizan los pulsos en la zona afectada, y se confirma mediante una arteriografía.

INFARTO

Un infarto es un área de necrosis isquemica causada por la oclusión del riego sanguíneo arterial o del drenaje venoso de un tejido concreto. El infarto implica distintos órganos y es una causa común y extremadamente importante de enfermedad clínica.

El infarto pulmonar es una complicación frecuente en una serie de contexto clinicos, el infarto intestinal frecuentemente mortal, y la necrosis isquemica de las extremidades es un problema importante en la población diabetica.

Cerca del 99% de todos los infartos se producen a partir de acontecimientos trombòticos oembòlicos, y casi todos son consecuencia de una oclusión arterial. En ocasiones, el infarto también puede estar causado por otros mecanismos, como el vasoespasmo local, aun ateroma causado por una hemorragia dentro de una placa.

SHOCK

El shock. o colapso cardiovascular, es la vía final común de una serie de acontecimientos clinicos potencialmente mortales, que incluyen la hemorragia grave, traumatismos o quemaduras extensos, infarto de miocardio amplio, embolismo pulmonar masivo y sepsis microbiana. El shock produce una hiperfusion sistemicas causada por la reducción ya sea del gasto cardíaco o del volumen sanguíneo circullante efectivo. 

Los resultados finales son una hipotension, seguida de una perfusion tisular alterada e hipoxia celular.

INFLAMACION

INTRODUCCIÓN

Cuando se produce una rotura de la piel o de las mucosas, los microorganismos pueden pasar del medio externo al interno. Como reacción y en un intento de localizar al agente invasor, se produce una reacción en el tejido conectivo vascularizado que se denomina inflamación. Este complejo proceso produce el acúmulo de fluidos y leucocitos en el espacio extravascular. La inflamación puede ser originada por factores endógenos (necrosis tisular o rotura ósea) o factores exógenos como lesiones por agentes mecánicos (corte, etc), físicos (quemaduras), químicos (corrosivos), biológicos (microorganismos) e inmunológicos (reacciones de hipersensibilidad). Aunque en algunos casos, como la hipersensibilidad, la inflamación puede tener consecuencias nocivas, por lo general es una respuesta protectora que trata de restaurar los tejidos lesionados. Tras un proceso inflamatorio puede ocurrir lo siguiente:

1.   Resolución con retorno a una estructura y función normales

2.   Supuración con formación de abceso

3.   Hinchazón con regeneración de tejido especializado o fibroso formando una cicatriz y

4.     Persistencia del agente causante, haciéndose el proceso crónico

La respuesta inflamatoria está formada por plasma, células circulantes, vasos sanguíneos y constituyentes celulares y extracelulares del tejido conectivo. Entre las células circulantes se incluyen los neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos y plaquetas. Las células del tejido conectivo son los mastocitos, que rodean los vasos sanguíneos y los fibroblastos. La matriz extracelular consiste en proteínas fibrosas estructurales (colágeno, elastina), glicoproteínas adherentes (fibronectina, laminina, entactina, tenascina y otras) y proteoglicanos. La membrana basal es un componente especializado de la matriz extracelular que consiste en glicoproteínas adhesivas y proteoglicanos.

Los cuatro signos cardinales de la inflamación fueron descritos por Paracelso (30 AC al 38 DC) y son:  

1.                 rubor (coloración roja)

2.                 tumor (hinchazón)

3.                 calor

4.                 dolor.

Posteriormente, Galeno (130-200) añadió un quinto signo: pérdida de función. La coloración y el calor se deben a un aumento del flujo sanguíneo en el área traumática y a la constricción de las vénulas. Los cambios de la microcirculación son inducidos por mediadores químicos. Estos mediadores, además, aumentan la permeabilidad capilar con lo que los líquidos y las células sanguíneas pasan al espacio extravascular provocando la hinchazón y un aumento de la presión local que es el que origina el dolor.

TIPOS DE INFLAMACION  

La inflamación según su duración se divide en aguda y crónica. La aguda es de duración relativamente corta (minutos, horas o unos pocos días), se inicia muy rápidamente y se caracteriza por el exudado de fluidos plasmáticos y la migración de leucocitos predominantemente neutrófilos. La inflamación crónica dura semanas, meses o incluso años y se caracteriza histológicamente por el infiltrado de linfocitos y macrófagos con la proliferación de vasos sanguíneos y tejido conectivo

Inflamación aguda

Los cambios que se producen tras la lesión tisular se deben a tres procesos:

1.  Cambios en el flujo y calibre vascular, que hacen que aumente el flujo sanguíneo

2.  Cambios estructurales en los vasos sanguíneos que aumentan la permeabilidad vascular e inducen la formación de exudado inflamatorio 

3.   Paso de los leucocitos del espacio vascular al extravascular alcanzando así el foco de las lesiones.

 El resultado de todo ello es el acúmulo de un fluido rico en proteínas, fibrina y leucocitos.

En los primeros 10-15 minutos se produce una hipertemia por dilatación de arteriolas y vénulas y apertura de los vasos de pequeño calibre. Tras esta fase aumenta la viscosidad de la sangre, lo que reduce la velocidad del flujo sanguíneo. Al disminuir la presión hidrostática en los capilares, la presión osmótica del plasma aumenta, y en consecuencia un líquido rico en proteínas sale de los vasos sanguíneos originando el exudado inflamatorio. 

Inflamación crónica

Si la inflamación dura semanas o meses se considera crónica, y tiene dos características importantes: 

1.  El infiltrado celular está compuesto sobre todo por macrófagos, linfocitos y células plasmáticas

2.   La reacción inflamatoria es más productiva que exudativa, es decir, que la formación de tejido fibroso prevalece sobre el exudado de líquidos.

La inflamación crónica puede producirse por diversas causas: a) progresión de una inflamación aguda; b) episodios recurrentes de inflamación aguda y c) inflamación crónica desde el comienzo asociada frecuentemente a infecciones intracelulares (tuberculosis, lepra, etc). 

Microscópicamente la inflamación crónica se caracteriza por la presencia de macrófagos y sus derivados (células epitelioides y gigantes), linfocitos, células plasmáticas, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos.  

Inflamación crónica granulomatosa

Algunas formas de inflamación crónica tienen una histología peculiar que consiste en el acúmulo de macrófagos modificados llamados epitelioides formando unos agregados nodulares llamados granulomas. Las células epitelioides reciben ese nombre porque se asemejan a células epiteliales. Tienen un núcleo vesicular y abundante citoplasma eosinófilo y segregan el enzima convertidor de angiotensina (Kininasa II), la fosfatasa ácida y mucopolisacáridos. Además, los macrófagos pueden fusionarse por efecto del IFN-g y formar células gigantes que contienen hasta 100 núcleos.

MECANISMOS QUE INTERVIENEN EN LA INFLAMACION  

Migración leucocitaria

Inicialmente, en la inflamación aguda se acumulan predominantemente los leucocitos neutrófilos polimorfonucleares y en las fases tardías, los monocitos y macrófagos. Hay tres fases para el reclutamiento de las células en la región dañada, es decir, la extravasación o salida de las células desde la luz del vaso al espacio intersticial. En el capítulo dedicado al estudio de las moléculas adhesión se analiza la función de las mismas en los procesos de migración leucocitaria.

Normalmente las células ocupan la parte central del torrente sanguíneo teniendo muy poco contacto con el endotelio. Al aumentar la permeabilidad vascular, el flujo sanguíneo se enlentece, lo que permite a los leucocitos acercarse al endotelio vascular. Este proceso se denomina marginación y se debe a los cambios hemodinámicos producidos en la inflamación.

Los leucocitos escapan del torrente circulatorio mediante un movimiento ameboide activo. Cuando los leucocitos entran en contacto con la célula endotelial, proyectan pseudópodos y migran por la superficie hasta que detectan una unión celular inter-endotelial. Durante su paso desde la luz vascular al tejido extravascular, el leucocito rompe las uniones inter-endoteliales y la membrana basal probablemente a través de la secreción de colagenasa.

El tipo de leucocito que migra depende mucho del tiempo que dura la inflamación y del tipo de estimulo. En la mayoría de los casos, en la inflamación aguda los neutrófilos son las células predominantes durante las primeras 24 horas. Estas células empiezan a acumularse en los primeros minutos tras la lesión, mientras que los monocitos y macrófagos se acumulan más tarde, tras 24 horas. Después de la extravasación, los leucocitos migran en los tejidos a los lugares donde se ha producido la lesión mediante el proceso de quimiotaxis.  

Células que intervienen en la inflamación  

En la inflamación intervienen multitud de células pero entre ellas destacan los granulocitos neutrófilos y los fagocitos mononucleares. La vida de los neutrófilos es muy corta, sólo de 3 a 4 días. Algunos de los productos de los gránulos son bactericidas, mientras que otros son capaces de degradar la matriz proteica extracelular. Muchos de los neutrófilos mueren en los lugares de inflamación liberando los enzimas que pueden dañar las células o las proteínas de la matriz extracelular.

Los fagocitos mononucleares se diferencian en prácticamente todos los tejidos del organismo de distinta manera según el tejido que ocupan, dando lugar a macrófagos. Los macrófagos tienen una producción autocrina de factores de crecimiento tales como el GM-CSF o el M-CSF que hacen que proliferen localmente en los tejidos. Para llevar a cabo sus funciones, los macrófagos necesitan ser activados por el IFN-g.

Moléculas que intervienen en la inflamación 

Además de las células directamente implicadas en la inflamación, como son los neutrófilos, macrófagos y linfocitos, los basófilos, mastocitos, plaquetas y células endoteliales también producen mediadores químicos. Hay dos tipos, los mediadores tisulares y los mediadores plasmáticos de la inflamación.

Mediadores tisulares de la inflamación

La activación de los mastocitos, basófilos y plaquetas estimula el metabolismo del acido araquidónico con la consiguiente síntesis de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos

La histamina y la serotonina, segregadas por mastocitos, basófilos y plaquetas, producen vasodilatación y aumentan la permeabilidad vascular. El PAF es un complejo lisofosfolípido-acetilado que induce la agregación plaquetaria y la degranulación. Además, aumenta la permeabilidad vascular, induce la adhesión leucocitaria y estimula la síntesis de derivados del ácido araquidónico. Estos derivados incluyen las prostaglandinas y los leucotrienos.

El ácido araquidónico es un ácido graso derivado del ácido linoleico que se encuentra en la membrana celular y bajo estimulación puede ser liberado al exterior de la célula por una fosfolipasa . El óxido nítrico se produce por  las células endoteliales, macrófagos y neuronas del cerebro.

MUERTE CELULAR

MUERTE CELULAR

Las células proliferativas, quiescentes y fijas-postmitóticas pueden ser eliminadas en cualquier momento de su ciclo celular. Esta eliminación puede estar mediada por mecanismos internos celulares o por la acción de agentes externos. La apoptosis es el proceso por el cual una célula entra en degeneración y termina con su eliminación al activarse un mecanismo intracelular (un proceso interno). Por las peculiaridades que presenta, también es conocida como “suicidio celular” o “muerte celular programada” (MCP). La necrosis es el resultado de la muerte y eliminación de la célula, pero en este caso se produce como consecuencia de la acción de un agente externo (traumatismo, etc.).

Aunque la apoptosis y la necrosis tienen un final común, cual es la eliminación de la célula afectada, ambos procesos como ya hemos comentado, tienen un inicio o desencadenante diferente. Pero lo más característico de ambos es que los sistemas que empleará la célula para conducir a su muerte son diferentes y, su conocimiento ha producido un importante avance en el campo de la investigación de la longevidad celular.

La necrosis

La necrosis de una célula sucede cuando algún agente externo (traumatismo, tóxico, agentes infecciosos, etc.) actúa sobre ella induciendo su muerte. Las células que degeneran ocasionan una serie de reacciones locales que conducen a respuestas de tipo inflamatorio que son probablemente la manifestación más importante de este proceso.

La acción del agente inductor de la necrosis produce una alteración en las membranas plasmática y mitocondrial, donde se alojan las bombas iónicas (fundamentalmente de Na+, K+ y Ca++) que se encargan de mantener el adecuado equilibrio iónico intra-extracelular. Esta alteración en los sistemas homeostáticos dispara un mecanismo de defensa frente a la alteración de la homeostasis. Así, el núcleo de la célula comienza a transcribir ADN con información para la síntesis de proteínas protectoras de la célula (hsp – heat-shock proteins-, chaperonas). En ocasiones estas proteínas son capaces de restaurar las funciones celulares, pero en otras no y es entonces cuando la célula continuará de manera inevitable hacia su destrucción.

Los iones Na+ y Ca++ comienzan a entrar en la célula y son acompañados de agua, para mantener el equilibrio osmótico, lo que determina que los diversos organoides celulares (mitocondrias, retículo, etc.) sufran un proceso de hinchazón y fragmentación intracelular (Figura 5). Asimismo el citosol se llena de agua y electrolitos y, la célula en su conjunto sufre un proceso de turgencia general que conduce a una vacuolización, ruptura de la membrana citoplasmática e inicio de una reacción inflamatoria por la liberación de moléculas proinflamatorias (Edinger y Thompson, 2004).

Esquema que muestra las dos vías principales de muerte celular. La necrosis implica la eliminación celular por alteración de la homeostasis y lleva aparejada una reacción inflamatoria. La apoptosis o muerte celular programada (MCP) es un proceso más selectivo por el cual las células son eliminadas y no se acompaña de inflamación. En este caso los macrófagos de la zona fagocitan los restos celulares (cuerpos apoptóticos) (adaptada del Libro de Anatomía Patológica de Robbins, 2004).

Los macrófagos locales, células con capacidad fagocítica del tejido muerto, comienzan un proceso de fagocitosis para eliminar los restos celulares necróticos. Si la población celular en necrosis es muy elevada, puede ser necesario el reclutamiento de más células que actúen en el proceso de limpieza como son los monocitos, que abandonarán el torrente sanguíneo para ingresar en el tejido lesionado, donde se transforman en macrófagos para incrementar la fagocitosis. Esto se desarrolla en el contexto de una reacción inflamatoria y unido a otras manifestaciones producirá las expresiones clínicas (calor, dolor y rubor) y bioquímicas (liberación de interleucinas, etc.) ya conocidas. La necrosis tiene una significación funcional menos importante que la apoptosis, desde el punto de vista del envejecimiento.

La apoptosis

Desde el punto de vista del envejecimiento, el proceso de eliminación de células por apoptosis tiene una significación funcional más importante. Durante el desarrollo embrionario y en las fases posteriores además de la proliferación celular se produce, de forma fisiológica, un proceso de remodelación de los órganos de la economía que implica la muerte “programada” de numerosas células. Sin este proceso de muerte celular programada nuestro organismo tendría una morfología difícil de reconocer y probablemente muchas de sus funciones estarían comprometidas. Por medio de la MCP se eliminan células que después de haber cumplido sus funciones, fundamentalmente en el desarrollo, deben ser eliminadas.

Si bien, durante el desarrollo, el proceso de MCP era bien conocido, fueron los estudios de Kerr et al., 1972, los que mostraron que representaba la forma “natural” de eliminación de células a lo largo de toda la vida del organismo, incluido el envejecimiento. Estos autores sugirieron que la MCP que ocurría en el adulto debía denominarse apoptosis (del griego “caerse”), en semejanza a la caída otoñal de las hojas de los árboles.

Cuando lo observamos al microscopio el proceso de apoptosis se caracteriza por el hecho de que la célula adquiere una morfología arrugada a la cual se asocian cambios específicos en el núcleo y el citoplasma (Figura 5). El núcleo cambia notablemente de forma y se aprecia como la cromatina, que normalmente está en forma de eucromatina o cromatina dispersa (indica actividad transcripcional del ADN), comienza a concentrarse formando cromatina condensada o heterocromatina (indica que el ADN no está transcribiendo). Finalmente todo el núcleo se hace muy denso por la condensación total de la cromatina (falta total de actividad transcripcional del ADN). La consecuencia última de este proceso es la falta de síntesis de ARN mensajero, ribosómico y de transferencia, la imposibilidad de la síntesis de proteínas y la consiguiente muerte y fragmentación de la célula. Este proceso de fragmentación se manifiesta morfológicamente por la aparición de diferentes vesículas esféricas (cuerpos apoptóticos), rodeados de membrana celular, que contienen diversos organoides citoplasmáticos degenerados. Estos cuerpos apoptóticos van siendo fagocitados por los macrófagos sin ningún tipo de reacción inflamatoria acompañante. Esta ausencia de reacciones locales del tipo inflamatorio es fundamental para entender la “limpieza” biológica del proceso de apoptosis en contraposición al proceso de necrosis.

El mecanismo interno que constituye la muerte celular por apoptosis se puede desencadenar por estímulos de origen extracelular o intracelular. El estímulo extracelular más frecuente, durante el desarrollo, es la falta de factores tróficos encargados de mantener la funcionalidad celular (v. gr., factor de crecimiento neural –NGF–). Las señales extracelulares en el adulto, entre las que destacan las moléculas de la familia del factor de necrosis tumoral, activan la vía extrínseca de la apoptosis por medio de su unión a receptores específicos de la membrana celular (apoptosis mediada por receptor). Los estímulos intracelulares más típicos son: la expresión de mensajes genéticos de suicidio celular, la hipoxia celular o que la célula no pase los controles –check-points– para entrar en mitosis, como estudiaremos más adelante (capítulo dedicado a la reparación del ADN).

Sea cual sea el inductor de la apoptosis (extra o intracelular), la primera reacción por parte de la célula, es la expresión de genes para la síntesis de un tipo particular de proteínas con alta actividad enzimática (proteasas). Concretamente las primeras proteasas identificadas que actúan en la apoptosis son las del tipo ICE, así denominadas por su parecido estructural con la Interleukin-1 Converting Enzyme (actualmente se denomina caspasa 1 y se han identificado más de 11 tipos). Cuando estas proteasas se activan, actúan sobre otras proteínas celulares o sobre el ADN nuclear originando su destrucción.

Basándose en sus funciones proapoptóticas, las caspasas se han dividido en dos grupos: caspasas iniciadoras y caspasas efectoras. Las iniciadoras actúan sobre las efectoras que son en definitiva las que degradan múltiples sustratos, incluyendo proteínas estructurales y enzimáticas en el núcleo y el citoplasma celular. Además las mitocondrias se afectan por el daño apoptótico y se origina la liberación del citocromo-c y la formación de apoptosomas (complejos de proteínas conteniendo el citocromo-c). Una vez que se forma el apoptosoma se le une la caspasa-9, desencadenando una cascada de reacciones de proteolisis que conducen a la muerte celular.

Inmunosenescencia

El sistema inmune posee dos vías para responder a los antígenos: la respuesta inmune celular y la humoral. La inmunidad celular implica a las diferentes familias de linfocitos T, mientras que la respuesta de inmunidad humoral implica a los linfocitos de tipo B.

Esquema que muestra las vías de activación de las respuestas de inmunidad celular y humoral. El linfocito T4 (CD4+) se activa por la célula presentadora de antígenos y libera citoquinas que a su vez activan a linfocitos B para la formación de anticuerpos. Por otra parte también la célula CD4+ activa linfocitos citotóxicos (CD8+) que liberan perforina que agujerea la membrana del agente extraño y produce su destrucción (imagen tomada de lyC; adaptado de López Moratalla, 1998).

COMO SE ADAPTA LA CELULA

COMO SE ADAPTA LA CELULA

La célula normal está limitada a un abanico bastante estrecho de función y estructura por sus programas genéticos de metabolismo, diferenciación y especialización; por las restricciones de las células de la vecindad, y por la disponibilidad de sustratos metabólicos. Sin embargo,es capaz de responder a las demandas fisiológicas normales, manteniendo un estado estable denominado HOMEOSTASIA.

Los tipos de estrés fisiológicos más intensos y algunos estímulos patológicos pueden dar lugar a un número de ADAPTACIONES CELULARES fisiológicas y morfológicas, durante los cuales se alcanzan nuevos, pero alterados, estados estables, preservando la viabilidad de la célula y modulando su función según responde a tales estímulos.

Si se sobrepasan los límites de la respuesta adaptativa a un estímulo, o en ciertas situaciones cuando la célula está expuesta un agente lesivo o a estrés, se sucede una secuencia de acontecimientos que se denomina LESIÓN CELULAR reversible hasta cierto punto, pero si el estímulo persiste o es bastante intenso, la célula alcanza un punto de no retorno y sufre lesión celular IRREVERSIBLE y finalmente, MUERTE CELULAR.

Diferentes tipos de estrés pueden inducir cambios celulares y tisulares distintos. Los trastornos metabólicos en las células pueden asociarse con ACÚMULOS INTRACELULARES de diversas sustancias, incluyendo proteínas, lípidos e hidratos de carbono, calcio. 

Finalmente, el ENVEJECIMIENTO CELULAR también se acompaña de cambios morfológicos y funcionales característicos.

ADAPTACIONES CELULARES DE CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN

HIPERPLASIA

Es el aumento en el número de células en un órgano o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento del volumen del órgano o tejido. Frecuentemente está asociada a la hipertrofia. Por ejemplo, el crecimiento inducido hormonalmente en el útero implica a la vez un número aumentado de células musculares y células epiteliales y el agrandamiento de esas células.

HIPERPLASIA FISIOLÓGICA, la cual a su vez puede ser HORMONAL, que aumenta la capacidad funcional de un tejido cuando se necesita, por ejemplo, la proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo y, COMPENSADORA, que aumenta la masa tisular tras el daño resección parcial, ejemplo, la proliferación de las células hepáticas residuales y la regeneración del hígado después de una hepatectomía parcial.

La hiperplasia generalmente se debe a una producción local aumentada de factores de crecimiento, niveles aumentados de receptores de FC en las células respondedoras, o activación de una determinada vía de señalización intracelular. Todos estos cambios dan lugar a la producción de factores de transcripción que activan muchos genes celulares, incluyendo genes que codifican FC, de una proliferación celular. En la hiperplasia hormonal, las propias hormonas actúan como factores de crecimiento y desencadenan la transcripción de diversos genes celulares. El aumento de la masa tisular también se consigue por el desarrollo de nuevas células a partir de CELULAS MADRE. Por ejemplo, la hiperplasia hepática en la hepatitis crónica, en la cual está comprometida la capacidad proliferativa de los hepatocitos.

HIPERPLASIA PATOLOGICA, la mayoría de las cuales están producidas por un estímulo hormonal excesivo o factores de crecimiento que actúan sobre las células diana. Por ejemplo, la hiperplasia endometrial, el equilibrio entre estrógenos y progesterona está alterado, lo cual da lugar a aumentos absolutos o relativos de estrógenos con la hiperplasia subsiguiente de las glándulas endometriales y es causa frecuente de hemorragia menstrual anormal. La hiperplasia prostática es otro ejemplo de hiperplasia patológica en respuesta a los andrógenos. La hiperplasia patológica constituye un terreno fértil en el cual puede surgir posteriormente la proliferación cancerosa.

La hiperplasia también es una respuesta importante de las células del tejido conectivo en la curación de heridas en las que, la proliferación de fibroblastos y vasos sanguíneos ayuda a la reparación debido a los factores de crecimiento, los cuales también están implicados con ciertas infecciones víricas, tales como el papiloma virus que produce verrugas en la piel.

HIPERTROFIA

Se refiere a un aumento en el tamaño de las células, lo que da lugar a un aumento en el tamaño del órgano. El aumento del tamaño de las células se debe a la síntesis de más componentes estructurales producida por un aumento de la demanda funcional o por estimulación hormonal específica. Por ejemplo, los músculos de los físicoculturistas, son el resultado de un aumento del tamaño de las fibras musculares individuales en respuesta de la demanda. Así, la carga de trabajo está compartida por una mayor masa de componentes celulares y a cada fibra muscular se le ahorra un exceso de trabajo y de esta manera escapa a la lesión. La célula muscular agrandada consigue un nuevo equilibrio, permitiéndole funcionar a un mayor nivel de actividad.

El mecanismo implica muchas vías de transducción de señal, dando lugar a la inducción de un número de genes que, a su vez, estimulan la síntesis de numerosas proteínas celulares. En el corazón existen dos grupos de señales: los DESENCADENANTES MECÁNICOS tales como la distensión, y los DESENCADENANTES TRÓFICOS, tales como los factores de crecimiento polipeptídicos y los agentes vasoactivos. Finalmente alcanza un límite más allá del cual el agrandamiento de la masa muscular ya no es capaz de compensar el aumento de la carga y se sigue de insuficiencia cardiaca. O sea que la hipertrofia puede ser fisiológica o patológica.

ATROFIA

La disminución en el tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular se conoce como atrofia y puede culminar con la muerte celular.

LA ATROFIA FISIOLOGICA es común durante el principio del desarrollo. Algunas estructuras embrionarias, tales como la notocorda y el conducto tirogloso sufren atrofia durante el desarrollo fetal. El útero disminuye de tamaño poco después del parto.

LA ATROFIA PATOLÓGICA depende de la causa subyacente y puede ser localizada o generalizada:

Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso), cuando un miembro roto se inmoviliza con una escayola o cuando el paciente está sujeto a un reposo completo en cama, rápidamente se sigue de una atrofia muscular esquelética.

Pérdida de inervación (atrofia por denervación). La función normal del músculo esquelético depende de su suministro neurológico. El daño en los nervios da lugar a una atrofia rápida de las fibras musculares dirigidas por esos nervios.

Riego sanguíneo disminuido (isquemia). En la vida adulta tardía, el cerebro sufre una atrofia progresiva, presumiblemente porque la aterosclerosis restringe su riego sanguíneo.

Nutrición inadecuada, la caquexia en la malnutrición calórico proteica (marasmo) se asocia con el uso del músculo esquelético como fuente de energía después de haberse agotado otras reservas como los almacenes adiposos. También se ve en pacientes con enfermedades crónicas y cáncer.

Pérdida del estímulo endocrino. La pérdida de estímulo estrogénico tras la menopausia da lugar a la atrofia fisiológica del endometrio, el epitelio vaginal y la mama.

Envejecimiento (atrofia senil) se asocia con pérdida celular, que se ve típicamente en los tejidos que contienen células permanentes, particularmente el corazón y el cerebro.

Presión. Un tumor benigno en crecimiento puede producir atrofia en los tejidos circundantes comprimidos y es, probablemente el resultado de cambios isquémicos por el compromiso del riego sanguíneo.

El mecanismo de atrofia quizás afectan el equilibrio entre la síntesis proteica y su degradación. En muchas situaciones la atrofia se acompaña también de un aumento marcado en el número de VACUOLAS AUTOFÁGICAS ligadas a membrana dentro de la célula que contienen fragmentos de 

componentes celulares, un ejemplo son los gránulos de lipofucsina (atrofia parda).

METAPLASIA

Es un cambio reversible por lo cual una célula de tipo adulto (epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular adulto. La metaplasia epitelial más frecuente es de columnar a escamoso, como ocurre en el tracto respiratorio como respuesta a la irritación crónica. En el fumador habitual, las células epiteliales columnares ciliadas normales de la tráquea y de los bronquios están, a menudo sustituidas localmente o difusamente por células epiteliales escamosas estratificadas. Si persisten las influencias que predisponen a la metaplasia pueden inducir transformación neoplásica en el epitelio metaplásico. Otro ejemplo es el esófago de Barret.

La metaplasia del tejido conectivo es la formación de cartílago, hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimales) en tejidos que normalmente no contienen esos elementos. Por ejemplo, la formación de hueso en el músculo, denominada miositis osificante, ocasionalmente ocurre tras una fractura ósea.

La metaplasia es el resultado de una reprogramación de las células madre hacia un linaje particular que se lleva a cabo mediante señales generadas por citocinas, factores de crecimiento, y componentes de la matriz extracelular en el entorno de las células. En el proceso están implicados genes de diferenciación y específicos de tejido.